En 2005, la carrière de Danica Patrick passe à la vitesse supérieure lorsqu'elle intègre le championnat IndyCar, toujours pour le compte de l'écurie Rahal-Letterman. Après un début de saison discret, Danica fait parler d'elle dès les premiers essais libres des 500 Miles d'Indianapolis début mai. Comptant parmi les plus rapides en piste, elle devient rapidement l'attraction majeure du public et des médias. Elle offre ainsi à son écurie mais également à l'ensemble de la discipline une exposition médiatique inespérée. On parle alors aux États-Unis de Danica-mania. Qualifiée en quatrième place sur la grille, Danica ne déçoit pas durant la course, puisque malgré quelques erreurs, elle termine à la quatrième place finale, après avoir réalisé l'exploit de mener l'épreuve (une première historique pour une femme pilote à l'Indy 500) jusqu’à quelques tours de l'arrivée.
Le championnat se poursuit de manière brillante pour Danica, qui réalise la pole-position de l'épreuve du Texas au mois de juillet et multiplie les coups d'éclat, mais sans jamais parvenir à s'imposer. Elle termine finalement le championnat à la 12e place du classement général, ce qui fait d'elle la meilleure débutante de l'année.
En 2006, Danica Patrick connait un début de saison délicat, marqué par l'accident mortel de son coéquipier lors de la manche d'ouverture de Miami. Très attendue à l'Indianapolis 500 un an après s'y être révélée, elle ne signe qu'une décevante 8e place, sans jamais avoir été dans le rythme des meilleurs.